Obesidad

La epidemia de obesidad ha afectado a una gran proporción de la población mundial, y México no ha sido la excepción.^1,2 Se conoce que la obesidad se debe a un exceso en la acumulación de tejido adiposo en el organismo.³ Estudios posteriores han demostrado que este exceso de tejido adiposo es un factor de riesgo muy importante para el desarrollo de varias enfermedades crónico-degenerativas, incluyendo principalmente la diabetes tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares.⁴ No obstante, el desarrollo de la obesidad generalmente no ocurre rápidamente, sino que es un proceso gradual, en el que a lo largo del tiempo se produce un aumento en la ganancia de peso y grasa corporal que se asocia con la aparición de varias alteraciones metabólicas dentro de las que se encuentran la hipertensión, las hiperlipidemias, la resistencia a la insulina y el hígado graso, entre otras.^5-8 Todas estas alteraciones aparecen como parte de lo que se conoce como síndrome metabólico.⁹ Es importante indicar que cualquier estrategia nutricional o metabólica utilizada durante este estadio puede revertir muchas de las alteraciones observadas en estos pacientes. Sin embargo, si estas alteraciones no son atendidas adecuadamente conducirán a la aparición de diversas enfermedades crónico-degenerativas. La obesidad se asocia con un desequilibrio en el balance energético relacionado tradicionalmente con el desequilibrio entre la ingestión y el gasto energético. En la actualidad, se ha establecido que existen otros componentes del gasto energético, en particular la termogénesis adaptativa. El objetivo de la presente revisión fue mostrar la relevancia de la termogénesis adaptativa, cuál es la importancia del tejido adiposo pardo y del tejido adiposo beige en la actividad de la termogénesis adaptativa, y cómo podría impactar en la ganancia de peso y de masa grasa corporal. La información utilizada para esta revisión se obtuvo a partir de una búsqueda en PubMed tomando en cuenta las publicaciones más recientes y destacadas del tema de la termogénesis. Asimismo, la búsqueda se hizo escribiendo en inglés la palabra compuesto bioactivo combinado con termogénesis, o browning en inglés. Se seleccionaron los compuestos dietarios que contaban con alguna medición de gasto energético, los genes o proteínas indicativas de la termogénesis o bien que tuvieran un efecto sobre la respiración mitocondrial, ya sea en modelos in vitro o in vivo.

Tejido adiposo blanco

Debido a que el tejido adiposo es importante en la causalidad de las alteraciones metabólicas, en las últimas décadas ha existido un auge en incrementar el conocimiento sobre las propiedades de este tejido. Clásicamente, se ha establecido que existen dos tipos de tejido adiposo: el tejido adiposo blanco (TAB) y el tejido adiposo pardo (TAP). El TAB presenta principalmente dos localizaciones, la grasa subcutánea y la grasa visceral. Este tejido se caracteriza por tener una sola vesícula lipídica (unilocular), la cual se encuentra llena de triglicéridos (TGA). Por otro lado, el TAP se caracteriza por ser multilocular, y su apariencia física está dada por un aumentado contenido en el número de mitocondrias.¹⁰ Las funciones del TAB son múltiples, entre ellas el almacenaje del exceso de energía de la dieta en forma de TGA, además de la liberación de adipocinas, las cuales cumplen funciones muy importantes en el control de la ingesta de alimentos, así como en el control del metabolismo de hidratos de carbono y lípidos. Dentro de estas se encuentran la leptina, la adiponectina, la resistina, la proteína enlazante de retinol,⁴ entre otras, que regulan los mecanismos hipotalámicos de la ingesta de alimentos, al igual que el control de varios aspectos importantes del metabolismo de los hidratos de carbono, en particular asociados a la sensibilidad a la insulina y al metabolismo de los lípidos, como los mecanismos oxidativos de ácidos grasos, entre otros.³ Cuando hay un exceso de almacenamiento de TGA en el TAB se generan adipocitos disfuncionales que conducen al desarrollo de varios problemas metabólicos asociados con la lipotoxicidad.

Tejido adiposo pardo

Por otra parte, el TAP tiene una localización específica en el cuerpo, y en un principio se consideró que en los humanos su presencia solo se encontraba en los primeros años de vida.^11,12 Posteriormente, en 2009, varios estudios realizados para determinar el efecto de la exposición al frío utilizando 18F-fluorodesoxiglucosa y evaluados por tomografía electrónica de positrones (PET) mostraron que los adultos también tienen un TAP activo¹³ (figura 1). Este tejido se caracteriza por la presencia de un gran número de mitocondrias y gotas de lípidos multiloculares dentro de cada adipocito.¹⁴ Se ha evidenciado que el TAP contribuye de manera importante a la termogénesis sin temblores (NST, del inglés non-shivering thermogenesis) al utilizar ácidos grasos y glucosa como sustratos para producir calor. Esta función termogénica depende de la presencia de la proteína desacoplante 1 (UCP1, del inglés uncoupling protein 1). Esta proteína mitocondrial disipa la cadena de transporte de electrones producida por la oxidación de sustratos como la glucosa, los ácidos grasos o algunos aminoácidos para generar calor en lugar de adenosín trifosfato (ATP).¹⁵ Se ha demostrado en modelos de roedores que la sobreexpresión de la UCP1 previene el desarrollo de la obesidad, incluso consumiendo dietas con alto contenido en grasas, lo que ha promovido su estudio en años recientes.¹⁶

Tejido adiposo beige

En 2012, varios grupos en el mundo reportaron que los adipocitos de TAB podían convertirse en un adipocito con características semejantes a los adipocitos del TAP. Estos adipocitos fueron nombrados adipocitos beige o “brite”, y este proceso de diferenciación altamente inducible por agentes físicos, farmacológicos o dietéticos se conoce en inglés como “browning” o “beiging”, o en español como pardeamiento¹⁷ (figura 1). El mecanismo antagónico conocido como “blanqueamiento”, implica que los adipocitos termogénicos del tipo beige también pueden adquirir un fenotipo que almacene TGA y libere adipocinas, y que presente el patrón de expresión génica de los adipocitos blancos en respuesta a la termoneutralidad (25-28 ^oC) o a una dieta alta en grasas.¹⁰

Se sabe ahora que el proceso de pardeamiento es complejo y requiere varios factores de transcripción que controlan la expresión de genes que pueden modificar el fenotipo de células precursoras de los adipocitos blancos en adipocitos beige.¹⁸ En el último decenio, varios estudios han señalado que el aumento del proceso de pardeamiento puede aumentar también la termogénesis.¹⁰

Termogénesis adaptativa

El tratamiento de la obesidad se ha concentrado en la reducción del consumo de energía (alimentos). No obstante, el aumento del gasto energético es una estrategia alternativa importante y se ha prestado mayor atención particularmente a la actividad física. Aunque el ejercicio, en general, promueve resultados favorables con relación a el síndrome metabólico (diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares), el papel del entrenamiento con ejercicio en la pérdida de peso es limitado.^19-21 Una estrategia que generalmente se pasa por alto es el uso de la termogénesis, ya sea facultativa o adaptativa. La termogénesis facultativa se produce en respuesta a la exposición al frío o a la ingesta de alimentos y está regulada por centros hipotalámicos que integran las temperaturas de la piel y del interior del organismo, y de señales viscerales.²² Se ha establecido que pequeños incrementos en la termogénesis facultativa pueden afectar significativamente el equilibrio de energía (peso) a largo plazo, porque su efecto puede ser continuo (día y noche). Los términos termogénesis facultativa y termogénesis adaptativa se intercambian en muchos artículos científicos. Aquí se ajustó al significado original de los términos y se utilizó la termogénesis facultativa en los casos en que la producción de calor se enciende cuando es necesaria (por ejemplo, en el frío). La termogénesis adaptativa significa que la capacidad de producción de calor aumenta cuando el organismo permanece durante un tiempo prolongado (días, semanas, meses) en el frío, es decir, que el organismo ya está adaptado al frío y la termogénesis proviene de otros mecanismos no relacionados con el frío para producir calor. Estas definiciones están en consonancia con Cannon y Nedergaard.²³

La acumulación de grasa en los sujetos que viven con obesidad se asocia con un desequilibrio en el balance energético. El balance energético depende de la energía consumida y del gasto energético. De modo que, si la energía consumida es mayor que la energía gastada, hay una acumulación por el exceso de energía en forma de grasa en el tejido adiposo. Por lo tanto, los mecanismos que intervienen en el gasto de energía, que incluyen el metabolismo basal, la actividad física y la acción dinámica específica de los alimentos, son esenciales para mantener un equilibrio energético. De manera interesante, en los últimos años se ha demostrado que la NST puede regular entre el 5 y 15 % del gasto energético, y esto ha sido primordial para estudiar en detalle los mecanismos asociados con el pardeamiento, ya que se pueden desarrollar nuevas estrategias para regular el gasto energético, que podrían mitigar el desarrollo de la obesidad y, por consiguiente, sus consecuencias metabólicas.²⁴

La NST se produce en el TAP, además en el tejido adiposo beige y posiblemente en otros tejidos, como el músculo esquelético. A partir de los estudios en roedores, se ha sugerido que el TAP y el tejido adiposo beige son probablemente los principales órganos que generan la NST.²⁵ Aunque algunos estudios en humanos indican que el músculo esquelético también puede estar involucrado. De manera que, es importante establecer cómo se pueden regular los mecanismos de NST, particularmente a través de estrategias dietarias. Pero ¿cómo los componentes de la dieta pueden estimular el browning?

Activadores dietarios de la termogénesis

Se han descrito hasta la fecha una diversidad de estímulos que activan a la termogénesis, tales como los factores fisiológicos, en los que el frío y el ejercicio resultan ser los estímulos más fuertes, así como los factores farmacológicos, cuya desventaja son los efectos adversos post-administración. De modo trascendente, también se ha reportado que los alimentos poseen la capacidad para activar el proceso de pardeamiento del TAB en modelos experimentales de ratón, rata y humanos (figura 2). A continuación, se presenta la tabla 1 que resume una serie de compuestos que se encuentran en los alimentos y que tienen la capacidad de activar la termogénesis del TAP y TAB.

De manera general, una de las fortalezas que tiene el estudio de los compuestos indicados en las tablas en los modelos in vitro (en células) e in vivo (en animales de experimentación), es que este tipo de acercamiento permite explorar los mecanismos moleculares a través del cual ocurren los cambios termogénicos. Sin embargo, una de las limitaciones que existe, es la poca cantidad de evidencias en estudios clínicos en humanos que permitan esclarecer si los efectos benéficos de los compuestos dietarios que se observan de manera preclínica son reproducibles en los humanos.

Capsaicina

La capsaicina es un alcaloide que se encuentra en las plantas del género Capsicum, que incluye al chile. Este compuesto es el responsable del picor del chile. El mecanismo por medio del cual induce el pardeamiento del TAB ha sido estudiado en los últimos años. Se ha demostrado que en ratones alimentados con una dieta alta en grasa, la capsaicina suprime la ganancia de peso y aumenta la expresión de UCP1 en los adipocitos beige, por lo tanto, incrementa la termogénesis. Por otra parte, los capsinoides, tales como el capsiato, dihidrocapsiato y nordihidrocapsiato, son análogos de la capsaicina pero no generan picor y se encuentran en algunas especies Capsicum.^26-28

Resveratrol

El resveratrol es un polifenol que se encuentra en la cáscara de las uvas (Vitis vinifera L.), por tanto, también se encuentra en el vino tinto y en otras frutas, como las berries. Se ha descrito que el resveratrol puede activar a la enzima AMPK y desencadenar un incremento en la expresión de UCP1 en los adipocitos blancos, por ende, induce a los adipocitos beige. Este fenómeno igualmente se activa con la genisteína, la cual es una isoflavona que se encuentra en el frijol de soya y en otras fuentes naturales. La genisteína puede activar además a la AMPK y activar la termogénesis, en particular del TAB. Adicionalmente, se ha descrito que también activa a la termogénesis de manera indirecta al aumentar las concentraciones de la irisina en sangre, la que es una miocina que induce el pardeamiento del TAB.^29-31

Ácidos poliinsaturados omega 3

Los ácidos grasos de cadena larga poliinsaturados omega 3, como el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA), se encuentran en el aceite de pescado y se conoce ampliamente que reducen el peso corporal, o bien previenen el incremento a través de la activación de los receptores PPAR localizados en el TAP, lo que incrementa el metabolismo de la glucosa y los ácidos grasos. Aunado a estos efectos benéficos, el EPA y el DHA de igual forma activan la termogénesis generando adipocitos beige en modelos animales de ratón y en adipocitos aislados de humanos. Por otra parte, el ácido linoleico conjugado (ALC), el cual es una mezcla de isómeros del ácido linoleico, se encuentra presente en la leche de vaca. Un gran número de estudios han demostrado que el ALC reduce la adiposidad y activa el pardeamiento, en particular del tejido adiposo visceral.^38,39

Ácido retinoico

El ácido retinoico es un metabolito de la vitamina A, que al unirse a varios receptores nucleares (RARs y RXRs) pueden modificar la expresión génica en el adipocito. En particular, se ha descrito que el ácido retinoico puede activar la expresión de UCP1. En animales se ha indicado que incrementa el gasto energético y la termogénesis tanto en el TAB como en el TAP.^41,42

p-octopamina

La p-octopamina es un protoalcaloide que se encuentra en la naranja agria, así como la p-sinefrina y m-sinefrina. No obstante, la p-octopamina genera mucha atención ya que actúa como un agonista b₃-adrenérgico, el cual es específico de los adipocitos, por lo que activa la lipólisis e induce la diferenciación de adipocitos beige en ratas. Los efectos en humanos aún son incipientes.⁵⁹

Oleuropeína

La oleuropeína presente en el aceite de oliva extra virgen, ha demostrado que incrementa la termogénesis en el TAP mediante el aumento de la adrenalina y noradrenalina, de modo que incrementan la lipólisis en el tejido adiposo. Relevantemente, la aglicona de la oleuropeína activa al mismo receptor de la capsaicina, es decir, que su efecto contra la obesidad es comparable al de la capsaicina.⁴⁰

Catequinas

Las catequinas del té verde (Camellia sinensis) pueden incrementar el gasto energético y la termogénesis. Por una parte, se había atribuido a la presencia de cafeína en su contenido; sin embargo, en el año 2000 se mostró que las catequinas del té verde pueden activar al TAP, en particular la epigalocatequina-3-galato (EGCG) es la más abundante en las hojas de este té. Se reveló que el extracto de té verde y de guaraná indujo la termogénesis y aumentó el gasto energético en humanos.^36,37

Polifenoles y compuestos no aromáticos

Otros polifenoles y compuestos no aromáticos, como la curcumina aislada de la cúrcuma, la fucoxantina proveniente de las algas marinas, el timol del tomillo, el mentol de la planta de menta, el gingenósido Rb1 del gingseng, la quercetina, la berberina, la crisina, el magnolol, el honokiol, el flavan-3-ol presentes en múltiples plantas, se ha reportado asimismo que poseen actividad termogénica en diferentes modelos animales y en células cultivadas de adipocitos.^{34,35,43,44,46-58}

La microbiota intestinal y el gasto energético

Se ha manifestado, por otra parte, que la microbiota intestinal puede estar implicada en el pardeamiento del tejido adiposo. La exposición a un ambiente frío modifica la composición de la microbiota intestinal y se asocia con cambios de pardeamiento en el TAB.⁶⁰ Además, se ha descubierto que el uso de antibióticos suprime la expresión de los marcadores de tejido adiposo beige en el TAB, lo que sugiere una conexión directa entre la microbiota intestinal y el pardeamiento del TAB.⁶¹ En los últimos años, varios estudios han expuesto que algunos compuestos bioactivos de la dieta pueden modular y dar forma a la composición de la microbiota intestinal. Estos incluyen varios polifenoles como el resveratrol, la quercetina, la genisteina y las saponinas, pero está aún en investigación si estos cambios en la microbiota puedan conducir a cambios en el pardeamiento del TAB.^62-65 Estudios realizados en este grupo han demostrado que el consumo de genisteína en la dieta, que es un compuesto bioactivo de la soya y forma parte de las isoflavonas, modifican la microbiota intestinal tanto en ratones de experimentación como en humanos, favoreciendo la abundancia en el colon de la bacteria Akkermansia muciniphila, la cual se sabe que se asocia con una mejoría en la sensibilidad a la insulina.^32,64 Estos estudios reportaron que aunado al cambio de la microbiota intestinal se favoreció el proceso de pardeamiento del TAB, lo que fue determinado por un incremento en la expresión de la proteína UCP1. Además de estos cambios, en el modelo de ratones de experimentación se observó un aumento en el gasto energético, lo que previno una ganancia excesiva de peso y grasa corporal a pesar de consumir dietas altas en grasa.